子宮頚がん予防ワクチンに関する文献の紹介
子宮頚がん予防ワクチン「サーバリックス」は、平成21年10月16日に日本国内で製造販売承認を取得し、12月22日から日本で販売が開始されました。
＜以下引用＞
子宮頸がんワクチン無料に…補正予算で計上へ
政府は８日、若い女性が発症する子宮頸(けい)がんや乳幼児の細菌性髄膜炎などを予防できる３種類のワクチンについて、希望者が原則無料で接種できるよう公費補助を行う方針を固めた。
年内にも無料接種を開始する考えで、２０１０年度補正予算案に関連経費を盛り込む。費用は約２０００億円と見込まれ、国と地方で折半する方向で調整する。
無料とするのは、子宮頸がん、インフルエンザ菌ｂ型（Ｈｉｂ＝ヒブ）、小児用肺炎球菌の各ワクチン。
＜引用終了＞
上記の記事のように、公費補助で子宮頸がんワクチンが無料で今年度中に接種が開始されることになりました。
ここで、子宮頚がん予防ワクチンに関して下記の2つの文献を提示して、その中から臨床的に重要な個所を紹介したいと思います。かなり専門的な内容なのですが、私自身に対するメモ的意味合いもあるのでご了承下さい。
１）HPV ワクチンによる子宮頸癌予防
井上 正樹 金沢大学医学系研究科産婦人科学
２）Human papillomavirus infections among Japanese women: age-related prevalence and type-specific risk for cervical cancer
Mamiko Onuki1, et al
＜以下引用＞
子宮頸がんワクチン無料に…補正予算で計上へ
政府は８日、若い女性が発症する子宮頸(けい)がんや乳幼児の細菌性髄膜炎などを予防できる３種類のワクチンについて、希望者が原則無料で接種できるよう公費補助を行う方針を固めた。
年内にも無料接種を開始する考えで、２０１０年度補正予算案に関連経費を盛り込む。費用は約２０００億円と見込まれ、国と地方で折半する方向で調整する。
無料とするのは、子宮頸がん、インフルエンザ菌ｂ型（Ｈｉｂ＝ヒブ）、小児用肺炎球菌の各ワクチン。
＜引用終了＞
上記の記事のように、公費補助で子宮頸がんワクチンが無料で今年度中に接種が開始されることになりました。
ここで、子宮頚がん予防ワクチンに関して下記の2つの文献を提示して、その中から臨床的に重要な個所を紹介したいと思います。かなり専門的な内容なのですが、私自身に対するメモ的意味合いもあるのでご了承下さい。
１）HPV ワクチンによる子宮頸癌予防
井上 正樹 金沢大学医学系研究科産婦人科学
２）Human papillomavirus infections among Japanese women: age-related prevalence and type-specific risk for cervical cancer
Mamiko Onuki1, et al
＜以下文献1より抜粋＞
HPV による発癌で臨床的に重要な点はHPV-genotype により発癌リスクが異なる点である．癌組織に高率に発見されるHigh-risk genotype（16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66）と発癌率が極めて低いLow-risk genotype（6,11,26,30,68,73,82）に分類できる．その違いはhigh-risk typeの生体滞在期間が長いことやhigh-risk type とlow-risk type におけるE6/E7 の機能差に起因する．もう一つ重要な点はHPV-genome の宿主DNA への組み込み（Integration）である.
軽度異形成（前駆病変）ではintegration 率は0 ％で正常上皮と変わらないが，中程度，高度異形成や癌ではそれぞれ5 ％，16 ％，88 ％である．さらにHPV を組み込んだ異型細胞は増殖能を獲得してClonal growth を示す．さらに遺伝子の不安定性を増し更なる遺伝子変異（突然変異や欠失）が生じる．
PCR を用いた高感度の検査では，性的に活発な若年女性の80 ％がHPV 陽性である．特に性活動の活発な若年者ほど複数のタイプのHPV 感染が生じている．
子宮頸部がんはHPV の持続的な感染が原因であり，HPVは性行為により感染する．したがって，HPV ワクチンでHPV の感染から防御することにより子宮頸部癌を予防しようとする試みである．開発されたワクチンはHPV-DNA16/18 型に対する2 価ワクチン（GSK 社： Cervarix®）とHPV16 /18 型に尖圭コンジローマの原因ウイルスである6/11 型を加えた4 価ワクチン（Merk 社： Gardasil®）の2種類である．
GSK 社でも同様に18,644 人（15 才～ 25 才女性）を対象にした大規模二重盲検臨床治験（PATRICIA）を実施している．Cervarix® はHPV16/18 型の1 年以上の持続感染と軽度異形成以上の病変の予防効果はそれぞれ76 ％，96 ％であると報告している．
Cervarix® は抗体価を高く持続させる特殊なアジバント（AS04 ：アルミニウム塩とリン酸化脂質A を含む）を使い31 型・45 型HPV に対しても高い抗体価が得られていることから，子宮癌の80 ％（欧米では16/18/31/45 が80 ％を占める）を予防できると期待している26）．しかし，HPV 型16 と31，18 と45，6 と11，31 と33 は極めて相同性が高いため交差免疫は理論的には理解できるが，中間報告でのワクチンの標的genotype 以外での効果は芳しくはない（表3B）．現時点ではワクチンにより全ての前癌病変は防御できるのか，前癌病変の防御ができても実際に子宮頸部癌をどの程度予防できるかは不明である．
臨床試験での結果ではIgG 抗体価は免疫後64 ヶ月後でも対照の10 倍～ 100 の抗体価が維持されている．臨床的には性活動が高くHPV に暴露されるリスクが高い10 代後半～ 30 代後半の20 年間を防御すれば良いと考えれば，20 年間の持続効果が望まれる．ワクチンによる抗体活性は9 ～ 25 歳に良好に誘導され，最も強く誘導されるのは9 ～ 12 歳である
治験の段階では両ワクチンとも重篤な副作用は出ていない．免疫活性を上げるためワクチンに混入されているアジュバントによる反応が主で，発熱，かゆみ，吐気，接種部の軽い発赤･腫脹である（表5）．AS04 をアジバントとしたCervarix® では頭痛が主な副作用として報告されている．しかし，ワクチンとしては最も安全であるとFDAも認めているが，若い女性に投与するため長期的な観察，特に妊娠や新生児との関連や標的genotype 以外のHPV の再興など，さらに大規模な市販後の調査が必要であろう．
我が国の子宮頚癌におけるHPV 型別頻度は欧米と一致しない．現在のワクチン16 型18 型を標的としたワクチンは，欧米では80 ％を防御できるとしているが，欧米と異なり52 型58 型が比較的多い我が国を含む東南アジアでは60 ％程度で欧米ほどの効果は得られない可能性もある．
＜以下文献2の要約を訳して抜粋＞
1999年 ～ 2007年に 2282人の日本人女性の HPV DNA のデータを分析した(内訳1517人：細胞診正常、318人 ：CIN1度、307 人：CIN2&3度、140 人：浸潤性子宮頸癌 [ICC])。 ICC で最も高いHPV の罹患率は、HPV16 (40.5 ％）、HPV18 (24.4 ％）、 HPV52 （8.4 ％）、HPV58 （3.1%) HPV33 (3.1%)。だった。HPV16＆HPV18 は、ICC の 67.1% 、CIN2&3 度の36.2 ％の日本女性で陽性を示す。 さらに重要な点は、HPV16 ＆ HPV18 の罹患率は女性の年齢によって大きく異なり、女性で最も高い年齢は 20歳から29 歳で、ICCの90.0 ％、CIN2&3度の53.9 ％を占めている。
＜文献終了＞
以上のことから、HPV-DNA16/18 型に対する2 価ワクチンであるサーバリックスは、日本において子宮頚がん罹患の予防に有効であると考えられます。ただし、ワクチンは9 ～ 12 歳の低年齢時での接種が推奨されます。
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HPV による発癌で臨床的に重要な点はHPV-genotype により発癌リスクが異なる点である．癌組織に高率に発見されるHigh-risk genotype（16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66）と発癌率が極めて低いLow-risk genotype（6,11,26,30,68,73,82）に分類できる．その違いはhigh-risk typeの生体滞在期間が長いことやhigh-risk type とlow-risk type におけるE6/E7 の機能差に起因する．もう一つ重要な点はHPV-genome の宿主DNA への組み込み（Integration）である.
軽度異形成（前駆病変）ではintegration 率は0 ％で正常上皮と変わらないが，中程度，高度異形成や癌ではそれぞれ5 ％，16 ％，88 ％である．さらにHPV を組み込んだ異型細胞は増殖能を獲得してClonal growth を示す．さらに遺伝子の不安定性を増し更なる遺伝子変異（突然変異や欠失）が生じる．
PCR を用いた高感度の検査では，性的に活発な若年女性の80 ％がHPV 陽性である．特に性活動の活発な若年者ほど複数のタイプのHPV 感染が生じている．
子宮頸部がんはHPV の持続的な感染が原因であり，HPVは性行為により感染する．したがって，HPV ワクチンでHPV の感染から防御することにより子宮頸部癌を予防しようとする試みである．開発されたワクチンはHPV-DNA16/18 型に対する2 価ワクチン（GSK 社： Cervarix®）とHPV16 /18 型に尖圭コンジローマの原因ウイルスである6/11 型を加えた4 価ワクチン（Merk 社： Gardasil®）の2種類である．
GSK 社でも同様に18,644 人（15 才～ 25 才女性）を対象にした大規模二重盲検臨床治験（PATRICIA）を実施している．Cervarix® はHPV16/18 型の1 年以上の持続感染と軽度異形成以上の病変の予防効果はそれぞれ76 ％，96 ％であると報告している．
Cervarix® は抗体価を高く持続させる特殊なアジバント（AS04 ：アルミニウム塩とリン酸化脂質A を含む）を使い31 型・45 型HPV に対しても高い抗体価が得られていることから，子宮癌の80 ％（欧米では16/18/31/45 が80 ％を占める）を予防できると期待している26）．しかし，HPV 型16 と31，18 と45，6 と11，31 と33 は極めて相同性が高いため交差免疫は理論的には理解できるが，中間報告でのワクチンの標的genotype 以外での効果は芳しくはない（表3B）．現時点ではワクチンにより全ての前癌病変は防御できるのか，前癌病変の防御ができても実際に子宮頸部癌をどの程度予防できるかは不明である．
臨床試験での結果ではIgG 抗体価は免疫後64 ヶ月後でも対照の10 倍～ 100 の抗体価が維持されている．臨床的には性活動が高くHPV に暴露されるリスクが高い10 代後半～ 30 代後半の20 年間を防御すれば良いと考えれば，20 年間の持続効果が望まれる．ワクチンによる抗体活性は9 ～ 25 歳に良好に誘導され，最も強く誘導されるのは9 ～ 12 歳である
治験の段階では両ワクチンとも重篤な副作用は出ていない．免疫活性を上げるためワクチンに混入されているアジュバントによる反応が主で，発熱，かゆみ，吐気，接種部の軽い発赤･腫脹である（表5）．AS04 をアジバントとしたCervarix® では頭痛が主な副作用として報告されている．しかし，ワクチンとしては最も安全であるとFDAも認めているが，若い女性に投与するため長期的な観察，特に妊娠や新生児との関連や標的genotype 以外のHPV の再興など，さらに大規模な市販後の調査が必要であろう．
我が国の子宮頚癌におけるHPV 型別頻度は欧米と一致しない．現在のワクチン16 型18 型を標的としたワクチンは，欧米では80 ％を防御できるとしているが，欧米と異なり52 型58 型が比較的多い我が国を含む東南アジアでは60 ％程度で欧米ほどの効果は得られない可能性もある．
＜以下文献2の要約を訳して抜粋＞
1999年 ～ 2007年に 2282人の日本人女性の HPV DNA のデータを分析した(内訳1517人：細胞診正常、318人 ：CIN1度、307 人：CIN2&3度、140 人：浸潤性子宮頸癌 [ICC])。 ICC で最も高いHPV の罹患率は、HPV16 (40.5 ％）、HPV18 (24.4 ％）、 HPV52 （8.4 ％）、HPV58 （3.1%) HPV33 (3.1%)。だった。HPV16＆HPV18 は、ICC の 67.1% 、CIN2&3 度の36.2 ％の日本女性で陽性を示す。 さらに重要な点は、HPV16 ＆ HPV18 の罹患率は女性の年齢によって大きく異なり、女性で最も高い年齢は 20歳から29 歳で、ICCの90.0 ％、CIN2&3度の53.9 ％を占めている。
＜文献終了＞
以上のことから、HPV-DNA16/18 型に対する2 価ワクチンであるサーバリックスは、日本において子宮頚がん罹患の予防に有効であると考えられます。ただし、ワクチンは9 ～ 12 歳の低年齢時での接種が推奨されます。
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